La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio crónico que puede involucrar cualquier parte del tracto gastrointestinal. La enfermedad de Crohn se caracteriza por la cronicidad y las recurrencias. No existe una curación para la enfermedad de Crohn y el tratamiento apunta hacia la inducción de la remisión, el mantenimiento de la misma y el tratamiento de las complicaciones.
La prevención de las recaídas es un tema principal en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los corticosteroides, el eje del tratamiento de las exacerbaciones agudas, no resultan eficaces para el mantenimiento de la remisión (Steinhart 2003) y su uso crónico está restringido por los numerosos eventos adversos.
Los 5-aminosalicilatos son un grupo de compuestos de uso establecido para la enfermedad inflamatoria intestinal. El primer agente 5-aminosalicilato utilizado en la práctica clínica ha sido la sulfasalazina, la cual se compone de sulfapiridina vinculada por un enlace diazo al ácido 5-aminosalicílico (5-AAS). La sulfasalazina se utilizó por primera vez en los años cuarenta como un tratamiento para la artritis (Svartz 1942). Se observó una mejoría en los síntomas gastrointestinales en los pacientes que tenían colitis ulcerosa concomitante, lo cual resultó en el uso posterior de este agente en la enfermedad inflamatoria intestinal.
La mayoría de las dosis orales de sulfasalazina alcanza el colon, donde el enlace diazo es dividido por la azorreductasa liberada por las bacterias colónicas, lo que produce 5-AAS y sulfapiridina. Prácticamente, toda la sulfapiridina es absorbida en el colon, mientras que la mayoría del 5-AAS permanece dentro del colon y se excreta en las heces. Varios estudios han mostrado que el 5-AAS es la fracción terapéutica activa de la sulfasalazina y que la sulfapiridina sólo actúa como una molécula portadora para suministrar 5-AAS al colon (Azad Khan 1977; Klotz 1980; van Hees 1980). No obstante, la sulfapiridina es la responsable de la mayoría de los efectos secundarios graves de la sulfasalazina (Schroder 1972). La sulfapiridina experimenta una acetilación en el hígado con la posterior excreción en la orina. Los acetiladores lentos muestran la mayoría de los efectos adversos de este componente secundario a la acumulación de la sulfapiridina en la sangre antes de la excreción renal (Das 1973).
El reconocimiento de que el 5-AAS es el principio activo de la sulfasalazina y de que la sulfapiridina es responsable de la mayoría de los efectos secundarios, resultó en varias investigaciones sobre el uso del 5-AAS como un único agente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, el 5-AAS en una forma sin protección es fácilmente absorbido en el intestino delgado proximal (Myers 1987) y no alcanza el intestino distal en concentraciones terapéuticas. Hubo varias formulaciones de 5-AAS diseñadas para inhibir la absorción proximal y para asegurar el suministro a los sitios distales de la inflamación. Existen dos formas básicas para proteger al 5-AAS: 1) al vincularlo consigo mismo o con otro portador y 2) por medio del uso de las preparaciones de liberación lenta de 5-AAS. Las diferentes preparaciones del 5-AAS pueden permitir el suministro del mismo a diferentes sitios del tracto gastrointestinal.
a. Azocompuestos: En estas preparaciones, una molécula portadora se encuentra vinculada al 5-AAS por un enlace diazo mediante el mismo principio que la sulfasalazina. La olsalazina consiste en dos moléculas de 5-AAS unidas, mientras que la balsalazida es un profármaco en el cual, una molécula de 5-AAS se encuentra vinculada al 4-aminobenzoico-B-alanina, una molécula transportadora inerte y biológicamente inactiva. Al igual que con la sulfasalazina, el enlace diazo de estos fármacos se divide en el colon por medio de azorreductasas bacterianas, que liberan 5-AAS para ejercer una actividad terapéutica local.
b. Agentes de liberación retardada de mesalazina (recubierto con Eudragit): Estos compuestos se encuentran recubiertos con una resina diseñada para disolverse a un cierto pH. El asacol se encuentra recubierto con Eudragit S, el cual se disuelve a un pH superior a 7,0 para liberar 5-AAS en el íleon terminal y el colon. La mesalazina recubierta con Eudragit-L (Salofalk) se disuelve a un pH superior a 6,0 para liberar 5-AAS en el íleon terminal y el colon.
c. Fórmula de mesalazina de liberación lenta: La pentasa contiene microgránulos de 5-AAS que se encuentran recubiertos individualmente con etilcelulosa. Los microgránulos se dispersan en los intestinos, de esta manera, proporcionan una liberación lenta y constante de 5-AAS a lo largo de los mismos, desde el intestino delgado superior hasta el colon.
Las preparaciones más nuevas de 5-AAS intentaban evitar los efectos secundarios de la sulfasalazina, al tiempo que mantenían sus beneficios terapéuticos. Se han publicado varios ensayos controlados aleatorios que comparaban diversos agentes 5-AAS con un placebo u otros fármacos con resultados contradictorios (de Franchis 1997; Gendre 1993a; Mahmud 2001; Sutherland 1997). Tres metanálisis previos han sugerido que el 5-AAS puede resultar beneficioso para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn (Camma 1997; Messori 1994, Steinhart 1994), pero en un informe, la única base de datos bibliográfica en la cual se realizaron búsquedas era MEDLINE (Camma 1997) y otro no informó cómo se evaluó la validez de los artículos utilizados (Messori 1994). Además, se han publicado varios ensayos controlados aleatorios recientes desde que estos metanálisis han sido informados. Una revisión sistemática actualizada que emplea el formato de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration) está indicada para resumir las pruebas actuales acerca del uso de los agentes 5-AAS para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn. Cuando era posible, los datos acerca de los resultados se combinaron en los metanálisis. El uso de los agentes 5-AAS en la prevención de las recurrencias posteriores a la cirugía para la enfermedad de Crohn no era el tema de esta revisión y debería ser el tema de una revisión sistemática separada.