Se incluyeron 21 estudios aleatorios. Todos los estudios en el cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (osteolítica o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con radionucleótidos. En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas existentes, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (RR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 0,89; P < 0,00001). Este efecto fue más moderado, pero todavía sumamente significativo si se excluyeron los episodios de hipercalcemia (10 estudios; 2 656 mujeres; RR 0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P = 0,001). En términos generales, los bifosfonatos intravenosos reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (IC del 95%: 0,78 a 0,89) comparados con bifosfonatos orales, que reducen el riesgo del desarrollo de un evento esquelético en el 16% (IC del 95%: 0,76 a 0,93). De los bifosfonatos actualmente disponibles, 4 mg de zolendronato IV reduce el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC del 95%: 0,42 a 0,82), en comparación con 33% para 90 mg de pamdronato IV (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% para 6 mg de ibandronato IV (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00), 14% para ibandronato oral 50 mg (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,02) y 16% para 1 600 mg de clodronato oral (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,98).
Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos la tasa de eventos esqueléticos fue inferior en los 12 estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%); reducciones estadísticamente significativas se informaron en 10 ensayos (4 de pamidronato intravenoso, 2 de clodronato oral, 1 de ibandronato intravenoso y 2 de ibandronato oral, un único estudio de zolendronato intravenoso).
Los estudios con zolendronato intravenoso, pamidronato y clodronato oral en las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético. Se informó que la supervivencia sin eventos fue más larga en mujeres que recibían 6 mg de ibandronato comparado con control.
Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos se informaron mejorías significativas en el dolor óseo en 7 estudios (90 mg de pamidronato intravenoso, 4 mg de zolendronato intravenoso, 6 mg de ibandronato intravenoso, 1 600 mg de clodronato oral y 50 mg de ibandronato oral). Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Las mejorías en la calidad de vida global se informaron en sólo los 3 estudios de ibandronato por vía oral e intravenosa.
El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.
El zolendronato intravenoso (4 mg) parecía ser tan efectivo como el pamidronato (90 mg) cuando se compararon directamente en un único estudio doble ciego aleatorio, en base al riesgo de desarrollo de un evento esquelético relacionado, la mediana de tiempo hasta el primer evento esquelético y la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). La nueva evaluación actualizada de los datos primarios en la población en general, mediante análisis de eventos múltiples con el método de Anderson-Gill, mostró una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (p.ej. hipercalcemia) de 20% (zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p = 0,025), lo cual indica una ventaja posible de zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg.
En los 3 estudios con bifosfonatos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables, no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97).
En los 3 estudios de clodronato oral que incluía a 1 653 mujeres con cáncer de mama temprano, no hubo pruebas estadísticamente significativa de la reducción del riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07), o metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; p = 0,53). Sin embargo, hubo pruebas de una mejoría en la supervivencia (RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios y un metanálisis de efectos aleatorios que enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).
La toxicidad o los eventos adversos se describieron en 18 de los 21 estudios. En general, se informaron pocos eventos adversos graves. Generalmente, la toxicidad asociada a los bifosfonatos es leve y poco frecuente: La toxicidad renal es el tema principal en el zolendronato intravenoso y se relaciona con la dosis (8 mg) y duración de la infusión (< 15 minutos). Con calcio (500 mg) oral diario y vitamina D (300 UI a 400 UI) no se observó deterioro renal significativo o hipocalcemia con una infusión de 15 minutos de 4 mg de zolendronato IV en comparación con 90 mg de pamidronato. La monitorización de la función renal con cada ciclo de zolendronato se realizó en todos los estudios y es recomendada en la práctica. No se observó toxicidad renal significativa con pamidronato o ibandronato intravenoso. La toxicidad leve del aparato digestivo es la toxicidad principal con clodronato oral e ibandronato oral.
