El metotrexato (MTX) se clasifica farmacológicamente como un antimetabolito debido a su efecto antagonista en el metabolismo del ácido fólico. Aunque su mecanismo de acción no es claro, se ha convertido en la droga de segunda línea de elección para la mayoría de los reumatólogos (Kremer 1995). La evidencia de su eficacia, al menos a corto plazo, está bien documentada. El MTX ha probado ser eficaz en estudios observacionales, demostrándose una mejoría clínica a corto plazo en el 48%-90% de los pacientes con AR (Tugwell 1987, Tugwell 1989), y en el 10% al 70% en estudios placebo-controlados (Williams 1985, Weinblatt 1985, Thompson 1984, Andersen 1985). En dos metanálisis (Tugwell 1987, Felson 1990) se estimó que un tercio de los pacientes presentan una mejoría importante. Felson también realizó la comparación de las relaciones riesgo/beneficio de varias drogas de segunda línea, ubicándose el MTX por encima de la azatioprina, sulfazalacina, sales de oro y penicilamina (Felson 1992). Sin embargo, la toxicidad impide que muchos pacientes puedan beneficiarse con esta droga. Se ha informado que en cerca de 60% de los pacientes ocurre toxicidad leve, y alrededor del 7% al 30% discontinúan el tratamiento con MTX dentro del primer año debido a efectos adversos (Schnabel 1994, Kremer 1992).
La dosis y el tiempo de exposición influyen en la toxicidad por MTX (Wallace 1995). Otros factores predisponentes incluyen la deficiencia de folatos, edad avanzada, dosis acumulativa, insuficiencia renal y uso concomitante de otros antifólicos (Jackson 1984). Se ha documentado la depleción de los niveles de folatos intracelulares en los hepatocitos y linfocitos de sangre periférica de pacientes tratados con MTX (Stenger 1992; Morgan 1991; Kremer 1986; Leeb 1995; Morgan 1987; Stewart 1991). La deficiencia de folatos ocurre frecuentemente en pacientes con AR, y la reservas de folatos están aún más disminuidas en pacientes con AR que reciben MTX (Leeb 1995).
Los efectos adversos gastrointestinales y hematológicos han sido relacionados con el déficit de folatos. Por lo tanto, podría esperarse que la suplementación con folatos sería de utilidad para reducir los efectos adversos asociados al tratamiento con bajas dosis de MTX. No obstante, ha existido la preocupación de que los folatos pudieran reducir el efecto del MTX, si el mismo estuviera también mediado por el antagonismo de los folatos. Se ha sugerido que dado que el mecanismo de acción del MTX en AR es desconocido, el efecto beneficioso de la suplementación con folatos podría ser el resultado de la reducción relativa de la dosis de MTX (Stenger 1992). Se han realizado varios estudios prospectivos abiertos y estudios clínicos aleatorios para determinar si la suplementación con folatos, ya sea ácido fólico o folínico, tiene un efecto beneficioso en la reducción de la frecuencia y severidad de los efectos adversos del MTX, con una mínima inhibición del efecto terapéutico. Los resultados de estos estudios han sido variables, con una reducción de los efectos adversos que osciló entre un 0% al 50%. Tanto los médicos como los pacientes necesitan contar con la "mejor evidencia" para tomar una decisión informada acerca del uso de la suplementación con folatos; por lo tanto, se realizó un metanálisis utilizando las recomendaciones de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration).